十月，吕蒙为隐蔽企图，称病返回建业，途经芜湖，陆逊前去拜见。
陆逊对吕蒙说：“关羽自恃他的骁悍之气，欺凌别人。
刚刚开始有大功，就意气骄横志向狂肆了。他忙于北进，未存戒心于我。
他若听到您病重，必然更加不为防备。如今，出其不意进攻，自然可以擒获他。
您见到至尊，应好好计划。”吕蒙为防止计划泄露，
便敷衍道：“关羽勇猛，难以和他为敌，并又据有荆州，施加恩信，
再加上他刚刚开始立功，胆势更盛，不是可以图谋的对象。”
吕蒙回京，孙权问谁可以替他在陆口指挥，
吕蒙回答说：“陆逊思虑深远，才能足以担负重任，从他的谋虑来看，
将来定可以大用。而现在他还不太出名，不是关羽所畏忌的，
要找接替我的人，没有比他更恰当的了。
如果要任用他，应当让他对于外界隐蔽起来，不出头露面，
而在暗中观察形势，寻找机会，然后定可以成功。”
孙权当即拜三十六岁的陆逊为偏将军、右部督代替吕蒙。
陆逊至陆口，即写信给关羽，陆逊利用关羽骄傲自大的弱点，
在书中以卑下的言辞写信吹捧关羽，赞赏他的功德，表示自己对他的仰慕，
并且表示绝不与关羽为敌。关羽看信后，甚为轻视陆逊，愈发大意，
完全丧失对东吴的警惕。把留守后方、用于提防东吴的军队调至前线，全力对付曹操。
这时，关羽虽然在前线取得节节胜利，但他的后方却危机四伏。
关羽刚而自矜，引起了部下的不满。
]留守江陵、公安的将领麋芳、傅士仁因军资供应不及时，
关羽声言要惩治他们，麋芳、傅士仁不堪忍受，顿生异心。
这些情报，陆逊都了如指掌。
陆逊见破关羽时机已经成熟，立即上报孙权，孙权于是征讨关羽，
命吕蒙与陆逊为前部攻克公安、南郡。陆逊则长驱直入，
被孙权任命为宜都太守，拜抚边将军，封华亭侯。
刘备任命的宜都太守樊友弃城而逃，其它据点的长吏和各部首领都望风而降。
接着，陆逊又派将军李异、谢旌等率三千人攻刘备将詹晏、陈凤。
李异率水军、谢旌率步兵，击破詹晏等部，俘陈凤；
又率军大破房陵太守邓辅、南乡太守郭睦。秭归大族文布、邓凯等招聚夷兵数千人，
企图抵抗陆逊军。陆逊再次令谢旌攻讨文布、邓凯，二人逃走，关羽任用他们为将。
陆逊派人前去诱降，文布率众而降。陆逊部所向披靡，势如破竹，
占领了秭归、枝江、夷道，守住了峡口，堵住了关羽退回益州的大门。
当关羽得到消息，匆匆忙忙从樊城撤军的时候，公安、江陵已经被麋芳、
傅士仁献给了吴军。关羽军进退维谷，走投无路，疲于奔命，军心动摇。
关羽只得领兵退守麦城，十二月，关羽率少数骑兵从麦城突围逃窜，
被吴将潘璋部司马马忠擒获并斩首。
在此役中，陆逊前后斩获招纳关羽军数万人，孙权即拜陆逊为右护军、
镇西将军，进封娄侯，镇抚荆州，孙权嘉奖陆逊的功德，
让扬州牧吕范征辟他为别驾从事，举茂才，
以使其得到本州的举命，彰显自己赐予他的殊荣。
黄初元年（220年）十月，曹丕篡汉称帝，改元黄初，翌年（221年）四月，
刘备也在蜀中称帝。与此同时，孙权移镇于鄂，改名武昌。
陆逊主张延纳荆州新附的士人，孙权采用了他的意见。
黄初二年（221年），刘备不顾诸葛亮、赵云等群臣劝谏，决意伐吴。
七月，刘备亲统大军沿江东进。孙权派遣使者请和，刘备不同意。
当时陆逊与李异、刘阿等屯驻在巫、秭归，被蜀汉将领吴班、冯习攻破。
刘备又派遣使者前往武陵，邀请五溪“蛮”发兵相助。
黄武元年（222年）正月，求胜心切的刘备派吴班、
陈式督率水军深入夷陵地区，封锁长江两岸。
二月，他亲率诸将自秭归，经崎岖山道，进至夷陵一带，坐镇猇亭督师。
蜀汉军从巫峡至夷陵沿路扎下了几十个大营，还命黄权为镇北将军，
率江北诸军进抵夷陵以北与江北吴军相拒，并监视魏军动向，以防袭击；
命侍中马良部进驻武陵郡，策应反吴投蜀汉的五溪“蛮”首领沙摩柯部，威胁吴军侧翼。
不久，刘备派前部督张南率兵围攻驻守夷道的孙桓。
吴军诸将请求陆逊派兵增援，说：“孙安东是至尊的同族，
他受到围困，怎能不去救援？”陆逊知夷道城坚粮足，有意让其牵制蜀军，
而坚持不予分兵。便函回答说：“孙安东得到官兵拥戴，城池坚固粮草充足，
没有什么令人担忧的。待我的计谋全面施行，即使不去救他，他的围也自然被解。”
后孙桓见到陆逊，谈及此事时说：“开始我确实怨您不来相救，
如今胜局已定，才知道您的调度自有良方。”
当蜀汉军频繁挑战，吴将皆急欲迎击时，陆逊耐心劝止，坚守不出，
欲使蜀汉军师疲惫。陆逊认为如今蜀军锐气正盛，难以向他们发起迅猛的进攻。
如今应该褒奖和激励将士，观察形势变化。等待他们自己败坏再攻击。
诸将不解，以为陆逊畏敌，各怀愤恨。
有些老将和贵族出身的将领不服约束，陆逊则绳之军纪，严加制止。
刘备在山谷设伏兵一千人，令吴班平地扎营，企图诱吴军出战。
为陆逊识破，仍不与战。但诸将却都要出击，陆逊认为有诈。
刘备见此计不成，便率八千伏兵从谷中撤出。
两军相持半年之久。时至盛夏暑热，蜀军无法急战速胜，兵疲意懈。
蜀汉水军又奉命移驻陆上，失去水陆两军相互策应的主动权。
蜀军深入敌国腹地，延绵数百里山川连营结寨，因战线过长，运转补给发生困难。
六月，陆逊决定适时转入反攻，上书孙权说，
他纵观刘备前后带兵作战，总是胜少败多，如今刘备舍弃舟船专以步兵作战，
正是攻击刘备的时候，希望至尊高枕无忧，不必挂念。
陆逊先攻蜀汉军一营，但交战不利。但陆逊掌握到打败刘备的办法，
随即命令将士持草一束，先以火攻破一蜀汉营，遂令诸军趁势发起进攻，迫使刘备西退。
张南从夷道北撤，被朱然、孙桓南北夹击，战死。
陆逊命水军封锁长江，孙桓扼守夷道，将蜀军分割于大江东西，遂行各个击破。
吴军继施火攻，火烧连营四十余寨，蜀汉军死伤惨重，蜀汉将领杜路、
刘宁投降，都督冯习及沙摩柯被杀。刘备败退至马鞍山，依险据守。
陆逊即集中兵力，四面围攻，蜀汉军土崩瓦解，被歼数万。
刘备趁夜突出重围，后卫将军傅彤战死。刘备逃奔秭归，令在险道上焚烧铙铠，
以阻塞吴追兵道路。蜀汉军“舟船器械，水步军资，一时略尽，
尸骸漂流，塞江而下”，可见蜀汉军损失之大，失败之惨。
吴军获胜后，诸将这才对陆逊大为佩服。孙权听说后，
说：“你当时怎么不上告诸将不服从指挥约束呢？”陆逊则说：“我深受主上恩遇，
才能得到比自己的实际能力更重要的使命。况且这些将领或是陛下亲信，
或是我军勇将，或是国家功臣，都是国家理当依靠来共同建立大业的人。
为臣虽说笨鲁懦弱，心中暗慕蔺相如、寇恂谦虚居下的道义，以成就国家大事。”
孙权听后，大笑称赞，加拜陆逊为辅国将军，领荆州牧，即改封为江陵侯。
当刘备逃往白帝城时，部将徐盛、潘璋、宋谦等各自上书，要乘机进攻蜀国。
孙权征询陆逊的看法。陆逊与朱然、骆统以为“曹丕大合士众。
外托助国讨备，内实有奸心，谨决计辄还”。
陆逊为防曹魏乘机袭吴，仅派李异、刘珂部追踪刘备至南山（秭归南岸山），
而未行大举追击。黄权部被吴军截断归路，被迫降魏。
不久，魏军果然发兵攻吴，但已无机可乘。
刘备收集败将残兵，退回白帝城（今重庆奉节东）后，大为惭恚，
说：“我竟受到陆逊的挫折侮辱，岂非天意啊！”秋，刘备听说魏犯吴，
写信给陆逊说：“贼兵已经在江陵了，我也准备再东征，将军还能行吗？
陆逊说：“恐怕旧伤未愈没有时间兴兵吧。
你应该跟我们的君主通好才对，如果不听我的劝告再率大军前来，
这次我不会让一个人存活性命。”孙权听说刘备在白帝驻扎，颇为忧虑，于是遣使请和。
黄武二年（223年）四月，陆逊和丞相孙邵率领群臣上表，
劝吴王即帝位，孙权谦让没有答应。五月，刘备去世，后主刘禅即位，
由诸葛亮辅政，与吴国和好，恢复了吴蜀联盟。
凡是吴、蜀的交涉，孙权都令陆逊与诸葛亮通信，又刻了自己的玉玺，
放在陆逊的住所。孙权每次与刘禅、诸葛亮的书信，都先征求陆逊意见；
给蜀的文书，也先给陆逊看，有不对的，就让陆逊修改后直接发出。
君臣间相互信任到如此程度，这在中国历史上是少见的。
黄武五年（226年）春，陆逊因驻守的地方缺粮，上表命令诸将广开农田。
孙权回复说：“主意很好！即日起我父子亲自领受一份农田，
用给我驾车的八条牛分拉四犁耕作，虽然比不上古圣贤所作，
也可以与大家一样同等劳动。”十月，陆逊上表劝孙权广施恩德、
减轻刑罚，放宽田赋的征收，停止户税的收稽。
孙权认同他的观点，表示二人情分特别不一般，喜乐与忧虑实同。
于是孙权命令有关主管官员写好全部的法令条款，
派郎中褚逢送给陆逊和诸葛瑾过目，让他们增削修改。
黄武七年（228年）五月，吴鄱阳太守周鲂派人送亲笔信给扬州牧曹休，
谎称受到吴王责难，打算弃吴降魏，请求派兵接应。曹休未辨真伪，
即率步、骑兵十万人，去皖城（今安徽潜山）接应。
魏明帝曹叡命大将军司马懿率军向江陵（今湖北江陵）；
建威将军贾逵率军向东关（今安徽含山西南），与曹休相策应。
八月，孙权进驻皖口（今安徽怀宁皖水入江处），拜陆逊为大都督、假黄钺。
于是陆逊统领六师和禁卫军而摄行王事。孙权亲自执鞭为陆逊在前开路，
令百官朝陆逊下跪。孙权又派奋武将军朱桓、绥南将军全琮为左、右督，
各统兵三万袭击曹休。时曹休已然发觉，但耻于被骗，自恃兵马精多，仍与吴军作战。
双方最终战于石亭（今安徽潜山东北），陆逊自为中部，
令朱桓、全琮为左右，大败魏军。魏军败走，陆逊等督军追杀，
直抵夹石（今安徽桐城北），斩擒魏军一万余人，缴获牛马骡驴车乘万辆，
军资器械无数。曹休残部幸得贾逵接应，方得生还。
但不久，曹休便因气愤，发病而死。
黄龙元年（229年），孙权赞赏陆逊的功绩，在大将军之上又设置上大将军，
地位高于三公。孙权称帝时，陆逊被拜为上大将军、右都护，
诸葛瑾被拜为大将军、左都护。“两汉尊右卑左，久为定制”。
同年，孙权东巡建业，留太子孙登、皇子及尚书九官等在武昌，
征召陆逊到武昌辅佐太子，统领留守武昌的宫府事宜。
并掌管荆州及扬州豫章等三郡事务，主持吴军国大事。
孙权令陆逊教导诸位皇子公子。当时建昌侯孙虑喜好斗鸭。
陆逊严厉地说：“君侯应当勤读经典，增加自己的新知，玩弄这些东西有什么用？”
孙虑当即就拆毁了斗鸭栏。射声校尉孙松是孙权弟弟孙翊的儿子，
他不整军纪，陆逊当着他的面将他的手下罚以剃光头发，又斥责他。
孙松脸色看起来不服气。陆逊看到他脸色稍缓和，问：“你不因我粗鄙，多次来访，
以明过失，我便顺从你的来意进尽忠言，为什么你却脸变色？”
孙松笑答：“我只是也为自己的过失而生气，哪里敢有抱怨？”
南阳人谢景是太子的宾客，称赞刘廙先刑后礼的理论，
陆逊呵斥谢景说：“礼治优于刑治，久为历史所证明，
刘廙以琐屑的狡辩来歪曲先圣的教诲，完全是错误的。